Genomweite DNA-Analysen als Möglichkeiten in der modernen Hundezucht I

Ich möchte heute gerne eine kleine Beitragsserie beginnen, die mir schon lange am Herzen liegt: Genomweite DNA-Analysen in der Hundezucht.

In der Pädagogik und der Sozialarbeit heißt es oft, man muss die Menschen dort abholen, wo sie stehen. Das bedeutet in diesem Kontext, man muss schauen, was an Grundwissen vorhanden ist, bevor man weitere Ausführungen anhängen kann.

Daher beginne ich bei Adam und Eva:
Menschen und Hunde nutzen DNA um ihre Erbinfomationen, also Gene, weiterzugeben. Aus diesen Informationen baut der Körper alles, was uns eben zu einem funktionierenden Körper macht.
Wie man vom Gen zu einem der Grundbausteine allen Lebens, dem Protein (Eiweiß) kommt, lasse ich hier mal beiseite. Wichtig ist nur zu wissen, dass die Informationen der DNA in Abschnitte aufgeteilt werden können und ein Abschnitt, der zu einem Protein führt, ist ein Gen. Diese Gene liegen in einer Doppelhelix vor, deren Stränge sich gegenseitig ergänzen. Ein wichtiger, in der Zucht häufig verwendeter Begriff, lautet „Allel“. Allele sind die unterschiedlichen Ausprägungen der einzelnen Gene.

Die DNA ist zu Chromosomen verdichtet und gut verpackt, da bspw. die DNA einer einzigen menschlichen Zelle unglaubliche 2m lang wäre. Unser Genom liegt also in Form von Chromosomen im Zellkern vor, der mit einigen Ausnahmen in allen unseren Zellen sitzt (von denen wir viele Millionen haben). Außerdem gibt es noch mitochondriale DNA, ohne die wir ebenfalls nicht leben können und die in den sog. Kraftwerken der Zellen – eben den Mitochondrien – zu finden ist.
Wir Menschen haben 46 Chromosome in 23 Chromosomenpaaren, Hunde haben 78 Chromosomen auf 39 Chromosomenpaaren.

Der „Normalzustand“ ist also, dass unsere Gene in zweifacher Ausführung vorliegen. Wir sind diploide Organismen mit einem homologen Chromosmensatz, wir haben von jedem Gen zwei Allele.

Bei der Bildung der Keimzellen (Ei und Spermium) werden diese Chromosomen geteilt, damit bei der Befruchtung nicht eine Zelle mit doppeltem Chromosmensatz entsteht. Man nennt diesen Vorgang Meiose, was Verminderung bedeutet.

Keimzellen sind haploid, in ihnen liegt die Geninformation nur in einfacher Ausführung vor, sie enthalten nur ein Allel eines Gens.

Wenn es also heißt, wir haben die Hälfte der Gene vom Vater und die Hälfte von der Mutter, ist genau das gemeint. Je ein Allel unserer Genausstattung kommt von der Mutter, eines vom Vater.
Die Ausnahme bildet mitochondriale DNA, die wir und unsere Hunde nur von der Mutter bekommen können. Man kann daher maternale Stammbäume, also die Mutterlinie, viele, viele Generationen und tausende Jahre zurückverfolgen.
Es gibt interessante Untersuchungen bei Rennpferden, die nahelegen, dass die Leistungsfähigkeit der Mutter für die sportlichen Erfolge ihrer Nachkommen entscheidender ist als die des Vaters, was mit der Funktion der Mitochondrien als Energielieferanten der Zellen zusammenhängen könnte. Damit möchte ich mich aber gerne in einem anderen Beitrag befassen.

Bei der Zellteilung und bei der Meiose kommt es oft zu Mutationen, die entweder erkannt und entfernt werden, oder aber einfach verbleiben. Das kann negative Auswirkungen haben, positive oder gar keine.
(Das weite Feld der Epigenetik, das sich mit Änderungen der Genfunktion, die zwar keine Mutationen im engeren Sinn sind, aber dennoch vererbt werden können befasst, möchte ich hier jetzt auch nicht näher behandeln.)

Wie man sich vorstellen kann, ist dieser permanent durchgeführte Prozess der Zellteilung und der Meiose ziemlich fehleranfällig, schließlich geht es um unglaublich viel Information, die richtig umgepackt werden muss. Auch Trisomien (also fehlerhaft 3 Chromosomen im Gensatz) können schwerwiegende Folgen haben. Die Trisomie 21 oder Down-Syndrom betrifft das 21. Chromosom des Menschen und ist in der Öffentlichkeit wohl die bekannteste Trisomie.

Warum sich diese Form der Fortpflanzung durchgesetzt hat?

Genetische Vielfalt ist enorm wichtig und der einzige Grund dafür, dass es zwei Geschlechter gibt und dass es den sehr aufwendigen und von Anfang bis Ende riskanten bzw. sehr oft potentiell tödlichen Akt der sexuellen Fortpflanzung bei Tieren und Pflanzen gibt.

Bei der Meiose kommt es nämlich zu einer Rekombination der einzelnen Gene und Allele, alles wird ordentlich durchmischt, aber natürlich möglichst so, dass danach auch wieder ein funktionstüchtiger Körper herauskommt. Viele Schutzmechanismen sollen das gewährleisten.
Es gibt verschiedene Mechanismen, wie Crossing-over, die zusätzlich für eine Neuanordnung sorgen. Alles ist darauf ausgelegt, möglichst vielfältige neue Genkombinationen in den Nachkommen auf die Welt zu bringen, denn alles was nicht weitergegeben wird, stirbt mit dem Träger aus.

Aus diesem Grund haben wir alle einen einzigartigen genetischen „Fingerabdruck“, den niemand sonst auf dieser Welt hat. Außer unser eineiiger Zwilling 😉
Auch wenn wir die selben Eltern haben, wir sind niemals genetisch identisch mit unseren Geschwistern.
Daher wird von Zuchthunden ein DNA-Profil (andere Bezeichnung für Fingerprint) erstellt, das sie eindeutig identifiziert und anhand dessen ihnen vor allem ihre Nachkommen zugeordnet werden können. Nicht selten kommt es ja zu Zweifeln an der Vater- oder Mutterschaft, die damit ausgeräumt oder bestätigt werden können.

Dieser genetische Fingerprint sagt nichts (!) über irgendeinen Gesundheitswert aus. Er dient ausschließlich den angeführten Zwecken.
Es werden Marker gesucht, die zu Teilen der DNA gehören, die nicht für ein bestimmtes Protein codieren. Sie enthalten also quasi keine Information über Eigenschaften des Hundes.
Lest ihr „DNA-getestet“ und nichts weiter, handelt es sich um dieses Profil, das in vielen Ländern von den Zuchtverbänden vorgeschrieben ist.

Doch zurück zum eigentlichen Thema.

Vielfalt ist Leben, Vielfalt bietet Chancen.
Chancen auf Anpassung an sich verändernde Umweltbedingungen, Chancen, sich gegen Krankheiten zu wehren.

Was wir in der Hundezucht machen, läuft dieser Vielfalt genau entgegen.
Wir wollen einheitliche Hunde. Einheitlich in ihrer Optik, ihrer Arbeitsleistung, in ihren Wesenseigenschaften.

Um das zu erreichen, achten wir darauf, möglichst nah verwandte Individuen miteinander zu verpaaren, da sie ähnliche bzw. gleiche Gene tragen und damit einheitlicher werden. Man nennt das Inzucht.
Wir wollen die selben Allele in diesen Hunden haben, nicht unterschiedliche, so sind sie „reinerbig“ für ein Merkmal und vererben nur dieses. Auch Linienzucht ist daher Inzucht, so wie jede Hundezucht innerhalb eines geschlossenen Rahmens (also einer Rasse) streng genommen Inzucht ist. Als Referenz würden hier alle Haushunde gelten, schließlich können sie sich alle miteinander fortpflanzen. Nimmt man nur die Rasse als Population, ist Inzucht definiert als jede Verpaarung zweier Tiere, die näher verwandt sind als der Durchschnitt der Rasse.
Die Fachbegriffe in diesem Zusammenhang lauten Homozygotie (homos = gleich) und Heterozygotie (hetero = verschieden).
Wir kennen ähnliche Begriffe aus dem Alltag, wenn wir sagen, eine Gruppe sei sehr homogen zusammengesetzt – das meint, dass die einzelnen Individuen alle sehr ähnlich sind bzw. ähnliche Eigenschaften haben. Eine heterogene Gruppe beinhaltet Individuen, die sich in ihren Eigenschaften nicht gleichen.
Diese beiden Begriffe sind zentral für ein besseres Verständnis der Problematik Hundezucht mit geschlossenen Zuchtbüchern, wie wir sie innerhalb der FCI betreiben.

Wenn man sich überlegt, wie hoch der individuelle Einsatz dafür ist, möglichst vielfältige Lebewesen zu kreieren (die aufwendige Produktion von Keimzellen, zwei Geschlechter, von denen nur eines Nachkommen bekommt, es gibt Konkurrenzkämpfe um den besten Fortpflanzungspartner usw. usf.), dürfte klar sein, dass zu einheitliche Lebewesen oft Nachteile haben.
Das zeigt sich auf vielen Ebenen: Verlust der Vitalität und erhöhte Krankheitsanfälligkeit, erhöhte Anfälligkeit für Infekte und Autoimmunerkrankungen, häufiger auftretende Erbkrankheiten oder Defekte, verringerte Lebenserwartung, verringerte Leistungsfähigkeit, Fortpflanzungsprobleme und verringerte Fruchtbarkeit usw.

Wir haben oft große Probleme in Monokulturen (bei Pflanzen und bei Nutztieren), die genetisch verarmt sind und sich nicht mehr gegen Krankheiten, Schädlinge und geänderte Umweltfaktoren durchsetzen können. Selbes gilt für die Hundezucht, Fälle von Autoimmunerkrankungen, frühem Krebs, Allergien, Fortpflanzungsprobleme etc. nehmen in allen Rassen zu und sind definitiv nicht nur durch Umwelteinflüsse bedingt.

Das tatsächliche Inzuchtniveau ist bei vielen Rassen, auch beim Whippet, deutlich höher als uns eine simple Berechnung des Inzuchtkoeffizienten (COI) sagt.

http://www.instituteofcaninebiology.org/whippet.html
http://www.instituteofcaninebiology.org/whippet.html

Das ist das Inzuchtniveau (Homozygotie) direkt anhand der DNA gemessen. Die grüne Linie liegt bei 6%, was der durchschnittliche Inzuchtgrad eines Wurfs aus Cousins 1. Grades ist. Ab 5% treten übrigens erste Anzeichen von Inzuchtschäden auf! Gelb liegt bei 12%, entspricht einer Verpaarung von Halbgeschwistern, die rote Linie zeigt den Inzuchtgrad bei einer Vollgeschwisterverpaarung (25%).
Ihr seht, wo der Whippet liegt? Findet ihr das bedenklich? Ich schon.

Der COI gibt uns lediglich die Wahrscheinlichkeit dafür an, dass beide Allele eines Gens die gleiche Herkunft haben und damit homozygot sind. Wahrscheinlichkeiten sind aber ein abstraktes Konstrukt und entsprechen nicht dem, was tatsächlich in der Realität vorliegt. Ein Hund kann eine höhere genetische Vielfalt haben, als sein COI und damit sein Pedigree uns glauben machen, oder eine sehr viel niedrigere. Innerhalb eines Wurfs kann es zum Teil stärkere Unterschiede geben, da ja alle Gene zufällig durchmischt werden und jeder Welpe andere Kombinationen trägt.
Wir müssten auch Zugriff auf seine ganze Ahnenreihe haben, nicht nur auf 10 oder noch weniger Generationen. Wenn weiter hinten im Stammbaum starke Linienzucht betrieben wurde (was immer der Fall ist), wir aber gar nichts davon wissen, ist ein niedriger COI ohne echte Aussage.
Nicht alle Pedigrees sind darüber hinaus richtig, manchmal gibt es absichtlich vertuschte Ahnen oder manchmal passieren unwissentlich zusätzliche Deckakte und ein Wurf hat mehrere Väter (daher die Pflicht zum DNA-Fingerprint).

Und hier kommt nun die genomweite DNA-Analyse ins Spiel, die uns als Werkzeug dabei helfen kann, zukünftig genetisch vielfältige, gesunde und fitte Hunde zu züchten, die dennoch die gewünschten homogenen Eigenschaften wie Erscheinungsbild, Wesensmerkmal oder Leistung aufweisen.

Mit der Analyse von Genmaterial aus Maulschleimhaut oder Blut kann die tatsächliche genetische Diversität eines Hundes angegeben werden, ist sein Genom in den relvanten Bereichen stark homozygot oder noch heterozygot?
Aber nicht nur für ein Individuum lässt sich die genetische Vielfalt ermitteln, sondern für ganze Rassen (siehe Grafik Inzuchtniveau), Rassegruppen oder ich kann meinen Hund mit anderen vergleichen sowie meine Rasse mit anderen Rassen usw.
Es besteht die sehr sinnvolle Möglichkeit, aus potentiellen Zuchtpartnern, die ich nach herkömmlichen Kriterien ausgesucht habe, einen Hund zu wählen, der die genetische Vielfalt und damit die Fitness der Nachkommen ideal erhöht.
Ich bin als Züchter, der genetische Vielfalt erhalten will, nicht mehr darauf angewiesen, irgendwo „fremdes Blut“ zu suchen, das vielleicht gar nicht wirklich viel fremdes/frisches Genmaterial bringt. Anhand der Abstammung kann ich nur rein theoretisch davon ausgehen, dass er nicht zu viele Allele mit meinem Hund teilt. Lasse ich eine Analyse vornehmen, kann ich es mit Sicherheit sagen.
Ist doch praktisch, oder nicht?

In Teil II möchte ich gerne allgemeine Analysemöglichkeiten vorstellen, in Teil III die DLA-Haplotypenanalyse (jede Menge Links inklusive) und wie es danach weitergeht – mal schauen 😉
Für mich ist es jedenfalls ein sehr spannendes Thema, dem zukünftig sicher noch viel mehr Aufmerksamkeit gewidmet werden wird.

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